Понятие наследственной предрасположенности к различным заболеваниям широко известно. В настоящее время особый интерес представляет наследственная предрасположенность в контексте формирования опухолей наследственного типа. При наличии такой предрасположенности рекомендуется использовать возможности предиктивной медицины и предотвратить развитие опухоли у пациента, относящегося к группе риска.
По условиям возникновения все злокачественные новообразования можно подразделить на спорадические и наследственные. В мировой популяции подавляющее большинство случаев приходится на спорадические опухоли. По различным данным, на долю наследственных новообразований, или наследственных опухолевых синдромов, приходится от 5 до 10 % случаев.
Наследственный опухолевый синдром представляет собой состояние, при котором опухоль формируется вследствие унаследованных мутаций в генах, связанных с онкогенезом. Такие мутировавшие гены, как правило, выполняют регуляторную функцию и участвуют в контроле клеточного цикла либо в репарации ДНК. При этом, в отличие от спорадических опухолей, при наследственных опухолевых синдромах мутации присутствуют в генах клеток всего организма уже с момента образования зиготы. При наследственном синдроме опухоль, как правило, развивается в более раннем возрасте — на 10–15 лет раньше, чем спорадические опухоли, — когда наследственный дефект репарации ДНК или регуляции клеточного цикла сочетается с соматическими мутациями, накапливающимися в течение жизни. Следует учитывать, что понятие наследственных новообразований не совпадает с понятием семейных опухолей. В первом случае опухоль имеет установленную молекулярно-генетическую причину, тогда как семейные опухоли могут ее не иметь, но при этом отличаться высокой частотой встречаемости в пределах одной семейной линии.
Широкая распространённость наследственных опухолевых синдромов обусловлена прежде всего постоянным накоплением генетических мутаций в популяции. Большинство опухолей наследственного происхождения можно рассматривать как заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования. Носительство таких мутаций не оказывает влияния на фертильность, что способствует их широкому распространению в популяции.
Еще одной характерной особенностью наследственных опухолевых синдромов является более высокая частота развития первично-множественных новообразований. Так, у женщин двусторонние опухоли молочных желез чаще возникают именно на фоне наследственного рака молочной железы и яичников. По сравнению со спорадическими опухолями лечение наследственных опухолевых синдромов, как правило, имеет более продолжительный характер и требует от онкологов значительных усилий.
Одним из наиболее распространенных наследственных опухолевых синдромов является синдром Линча, или наследственный неполипозный колоректальный рак. Частота его выявления в общей популяции составляет 1:500, а проявление заболевания достигает 80 %. Заподозрить синдром Линча у пациента можно при наличии совокупности следующих признаков:
— наличие как минимум трех членов семьи с гистологически подтвержденным колоректальным раком или раком эндометрия, тонкой кишки, мочеточника или лоханки почки, при этом один из членов семьи является родственником первого порядка для двух других;
— исключен семейный аденоматозный полипоз;
— заболевание имеется у представителей как минимум двух последующих поколений;
— как минимум у одного члена семьи заболевание было диагностировано в возрасте до 50 лет.
В нашей стране существенное значение имеет высокая распространенность наследственного рака молочной железы и яичников. Среди всех случаев рака молочной железы на наследственные формы приходится 5–10 %, а среди случаев рака яичников — 10–15 %. Критерии, позволяющие заподозрить наследственный рак молочной железы и яичников, не являются едиными и отличаются в зависимости от страны.
Синдром Ли-Фраумени относится к наследственным опухолевым синдромам с наиболее широким спектром возможных новообразований. Для него характерен высокий риск развития злокачественных опухолей в детском и подростковом возрасте. Нередко выявляются опухоли молочной железы, головного мозга, надпочечников, лейкозы и другие новообразования. Синдром Ли-Фраумени ассоциирован с мутацией гена TP53. Кодируемый им белок играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла. По этой причине синдром Ли-Фраумени ассоциирован с повышением риска возникновения большого количества различных новообразований.
При подозрении на наследственный опухолевый синдром показано проведение генетического тестирования. Среди методов выявления генных мутаций одним из наиболее простых и наименее затратных является полимеразная цепная реакция (ПЦР). ПЦР основана на получении дополнительных копий участков нуклеиновых кислот, в том числе мутантных, что и используется в генетическом тестировании. Метод ПЦР позволяет обнаруживать определенный набор, или «панель», мутаций в исследуемых генах.
В настоящее время в диагностике наследственных опухолевых синдромов все более широкое применение получают методы секвенирования. Секвенирование представляет собой процесс определения нуклеотидной последовательности ДНК и РНК. Методы секвенирования нового поколения включают целый комплекс технологий, позволяющих определять нуклеотидные последовательности ДНК и РНК как в пределах отдельных участков генов, так и в масштабе всего генома. Определение генетических мутаций методом NGS отличается высокой эффективностью: данный подход позволяет быстро обрабатывать большие объемы данных, выявлять и анализировать весь спектр имеющихся мутаций, а также снижать количество индивидуальных ошибок, связанных с особенностями генома пациента.
Положительный результат исследования не означает, что у пациента в настоящий момент имеется опухоль. Выявление опухоль-ассоциированных мутаций позволяет относить пациентов к группам риска и регулярно проводить их диспансерное наблюдение. Профилактические мероприятия среди пациентов с наследственными опухолевыми синдромами дают возможность предотвратить возникновение опухоли в раннем возрасте и развитие первично-множественных новообразований, что имеет крайне важное значение для сохранения высокого качества жизни. Генетическое тестирование методом NGS показано и пациентам, уже имеющим опухоль, для подбора наиболее эффективных средств таргетной терапии.
Выявление носительства опухоль-ассоциированных мутаций также дает возможность планировать профилактические операции, выполнение которых в дальнейшем предотвращает развитие опухоли. Так, при наследственном раке молочной железы и яичников профилактическая подкожная мастэктомия обладает высоким превентивным эффектом. Сохранить качество жизни после такой операции позволяет последующее эндопротезирование молочных желез. Женщинам старше 40 лет с такими мутациями рекомендуется профилактическая овариоэктомия. Профилактические операции рекомендованы и при некоторых других наследственных синдромах.
Диагностика наследственных опухолевых синдромов в современном мире имеет особое значение. Выявление групп лиц с наследственной предрасположенностью дает возможность существенно снизить частоту злокачественных новообразований и, в конечном счете, спасти жизни не одной тысячи пациентов.
УЗ «Гродненская университетская клиника»
Врач-онколог-маммолог
Лазаревич М.И.